m6A RNA甲基化轉移酶METTL3通過YTHDF2介導SOSC2轉錄后沉默促進肝癌的發展
m6A RNA甲基化轉移酶METTL3通過YTHDF2介導SOSC2轉錄后沉默促進肝癌的發展
表觀遺傳改變極大地促進了人類癌癥的發生。傳統的表觀遺傳研究主要集中在DNA甲基化，組蛋白修飾和染色質重構。最近，RNA各種可逆的化學修飾被認為是一種新的表觀遺傳調控方式。m6A是真核生物mRNA最常見的化學修飾，在調控mRNA穩定性，剪切和翻譯方面具有重要的作用。
作者使用轉錄組測序發現了METTL3（甲基轉移酶3），一種主要的RNA N6-腺苷-甲基轉移酶，在人肝細胞癌（HCC）和多種實體腫瘤中顯著高表達。在臨床上，METTL3的過度表達與肝細胞癌患者不良預后有關。體外實驗證明敲除METTL3會顯著抑制HCC細胞增殖，遷移及克隆形成。體內實驗證明敲除METTL3會明顯抑制HCC體內成瘤和肺轉移。另外，使用CRISPR/dCas9-VP 64激活系統，內源性高表達METTL3會顯著促進HCC細胞在體外和體內生長。通過轉錄組測序、m6A-Seq、MeRIP-PCR，作者確定了SOCS2（細胞因子信號2的抑制因子）作為METTL3介導的m6A修飾的下游靶基因。 敲除METTL3表達會消除SOCS2 mRNA m6A修飾并增強SOCS2 mRNA表達。m6A介導的SOCS2 mRNA降解是依賴于m6A“讀取器”蛋白YTHDF2。總之，METTL3在HCC大部分高表達中,并通過m6A-YTHDF2依賴機制抑制SOCS2表達從而促進HCC進展。因此，作者發現了在肝腫瘤發生過程中表觀遺傳改變的一種新機制。
RNA甲基化轉移酶METLLT3在肝癌組織中高表達
（轉錄組測序結果及TCGA數據庫分析）
敲除METLLT3顯著抑制肝癌細胞的增殖、克隆形成及遷移
沉默METTL3顯著抑制皮下移植瘤模型腫瘤生長
及尾靜脈成瘤模型中腫瘤的肺轉移
內源性過表達METTL3促進肝癌細胞增殖、克隆形成、
細胞遷移及裸鼠腫瘤生長
RNA-Seq和m6A-seq聯合鑒定SOCS2是METTL3介導的
m6A修飾的下游靶基因
METTL3-m6A-YTHDF2介導SOSC3的表觀遺傳的沉默
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