骨髓增生異常綜合癥（MDS）是臨床上和分子上異質性疾病的集合，它們影響老年人,并且以塑性造血，血細胞減少和急性髓性白血病（AML）的發展趨勢為特征。
   無論起源如何，MDS的發病機理都包括逐步獲取的體細胞突變，從而導致高度多樣的克隆體系。雖然強大的駕駛員撞擊會立即導致MDS新疾病，但MDS的某些奠基者突變源自亞臨床克隆擴展，在某些其他健康個體的血液中存在克隆性造血（CH）。CH的患病率隨年齡增長而增加，并高度暗示MDS的前驅階段，即CH可能是MDS之前的狀態。在某些人中，CH通過獲取次要匹配資料而發展為MDS。但是，由于存在死亡和競爭的風險，以及后續轉化表型的潛伏期較長，只有一小部分具有CH突變的攜帶者會形成MDS。最初，無癥狀的CH突變因此比典型的AML命中率低得多，例如t（15;17）或涉及MLL的易位。
   11月，Nagata Y等人在Nat Commun發表一篇 “Invariant patterns of clonal succession determine specific clinical features of myelodysplastic syndromes.”的SCI文章。這篇文獻分析了1809名骨髓增生異常綜合征（MDS）患者，并應用單細胞測序-驗證的PyClone生物分析流程來推斷克隆結構，并評估突變在克隆結構中的位置。3,971個突變均根據其在推論的克隆層次結構中（顯性和再次）的等級進行分組。作者也評估了突變如何影響最終的形態，進展，生存率和對治療的反應。SF3B1，U2AF1和TP53的突變更可能占主導，而ASXL1，CBL和KRAS的突變則是次要的。在顯性/繼發突變的不同組合中，作者確定了37個顯著的相關性，其中12個影響臨床表型，5個與不良預后相關。作者還預測了對低甲基化療法的反應。克隆層次結構具有獨特的等級，顯性/繼發突變的結果不變組合產生了對MDS特定臨床表型的新穎見解。
一、MDS 的突變譜

A.36個突變基因的頻率（黑條）和拷貝數變化（灰條）。B.與基因突變有關的臨床特征。評估了頻繁的基因突變（>2％，n=30）的影響。氣泡大小可編碼1809位患者的突變頻率；MDS（n=1583）與MDS/MPN（n=226）和低（n=1043）與高風險（n=766）的比值比（OR）繪制在x軸上。y軸顯示負的log10錯誤發現率（FDR，即q值）；我們感興趣的FDR截止值為0.1，顯示為水平的紅色虛線。C.最近稱為PyClone的高級算法允許推斷克隆結構。在每個樣品中評估了在1809個樣品中鑒定出的所有3971個突變。在859個樣本中發現了多個克隆。條形圖和餅形圖分別顯示了具有不同克隆數的樣品的數量和分數。D.MDS的克隆進化。祖先/最初的命中被歸為主要，隨后/次要的命中被歸為次要突變。E.具有三個克隆的代表性三個樣品。顯示了三個示例性樣本中經拷貝數調整的變異等位基因頻率（aVAFs）（y軸）和突變基因（x軸）。藍色和紅色方塊表示顯性和次級突變。不同顏色的圓圈顯示PyClone估計的不同克隆.F.排序讀取計數和原始VAF。該散點圖描繪了在1809名患者中鑒定出的3971個突變。藍色和紅色條分別表示顯性和次級突變。垂直和水平虛線分別表示平均總讀取次數和VAF。G.我們小組中所有36個基因的顯性，共顯性和次級突變分布。顯示了主要突變（n=2155）和次要突變（n=1816）。餅圖顯示了每個基因的顯性突變比例。最左邊五個突變頻率最高的基因分別在左側（MDS，來自MDS的sAML）和右側（MDS/MPN，來自MDS/MPN的sAML）表示。H.顯性突變與次要突變之間的aVAF分布。點圖描繪了主要（藍色）和再次（紅色）突變。方框和胡須表示顯性和繼發性突變的aVAF的中值和最小值至最大值。

二、顯性和再次突變及其組合的比較

A.顯性與繼發性復發性體細胞突變頻率的比較（在此，“復發”定義為>2％，n=22）；*表示q<0.01，其中q是Benjamini-Hochberg校正的Fisher精確檢驗P值。B.更有可能具有顯性（藍色）或再次（紅色）突變的基因的幾率和95％的機密區間。C.D（c）具有顯性突變的患者和（d）具有繼發性突變的患者的前五個常見基因的比例。在前五個基因中具有多個顯性或繼發性突變的患者屬于稱為多重性的組。E.顯性和再次突變之間的非隨機關聯。顯示的是前四個顯性突變組中每個的次級突變。條形圖指示具有（藍色）顯性突變與不具有（條紋）顯性突變的患者的二次突變頻率。*q<0.01，使用Benjamini–Hochberg校正的Fisher精確檢驗P值。F.顯性和再次突變的相關性。y軸和x軸分別給出了復發性顯性（>1％，n=16）和次生突變（>1％，n=22）。共現和互斥分別以紫色和綠色漸變編碼。圓大小編碼q值（帶有Benjamini–Hochberg校正的費舍爾精確檢驗P值）。

三、成對的顯性和再次突變影響表型

A與B.具有TET2和/或SRSF2突變的患者的臨床特征。森林圖顯示了（a）單突變和（b）遺傳事件的MDS與MDS/MPN（左側），高（HR）與低風險（LR）亞型（右側）的比值比（OR））分別對。顯著性由FISHER的精確檢驗確定；*P＜0.05（MDS對MDS/MPN）。圓圈和誤差線表示“或”和95％置信區間。藍色和紅色點表示顯性和再次突變。C.臨床特征依賴于突變組合。在X軸上比較的表型特征是MDS（n=1583）與MDS/MPN（n=226），在y軸上是低（n=1043）vs高風險（n=766）組。每個氣泡的區域表示在1809名MDS患者中鑒定出的突變頻率。藍色和紅色的氣泡分別顯示了顯性和再次突變。箭頭指示突變序列/順序。具有顯著表型效應的所有顯性和繼發突變對均以箭頭連接的實心氣泡突出顯示。

四、顯性和繼發性突變的次甲基化治療的存活率和響應

對顯性和顯性突變對的 Kaplan-Meier 曲線。曲線上方顯示了代表性的四個同時出現的對。每個圖描繪了四個不同的組結果（顯性和再次突變，僅顯性突變，僅次級突變，無顯性突變和次級突變）。B與C. 突變的存在與低甲酰化療法的反應之間的關聯。圓圈和胡須表示優勢比（OR）和 95％置信區間。綠色圓圈表示響應者（左側面板）或完全響應（CR）（右側面板），而粉紅色圓圈表示兩個面板中的非響應者。灰色圓圈無意義。 b具有 TET2 或 ASXL1 突變的患者。c 具有 TET2 或 ASXL1 突變的顯性或繼發突變的人。

五、克隆性造血（CH）相關 MDS 的特征

A. 在四個不同的隊列中，從CH衍生出CH和MDS的測序病例數。還顯示了四篇論文。B.從CH到CH衍生的MDS的滲透率。餅圖顯示了合并的四個隊列中CH和CH衍生的MDS的病例數。C.CH和MDS隊列中突變的基因和頻率。CH隊列中的突變頻率和MDS隊列中的顯性突變分別顯示為淺粉紅色和紫色條形圖。左側顯示了四個基因（DNMT3A，TET2，ASXL1和JAK2）在MDS中發生突變，并在CH中頻繁發生。中間顯示了兩個隊列中以相似頻率突變的五個基因（TP53，SF3B1，SRSF2，GNB1和CBL）。右側顯示了七個基因，它們通常是MDS中的顯性突變體，而CH中不常見。這些不同的組標記為CH相關（CHR），重疊和CH不相關（CH-U）。D.估計與CH有關的MDS。具有DNMT3A，TET2，ASXL1和JAK2顯性突變的MDS患者被定義為CH相關。那些帶有TP53，SF3B1，SRSF2，GNB1和CBL的重疊定義。最后，具有顯性突變的那些被定義為與CH無關。E.CH-R，CH-U和重疊MDS的比例。餅圖顯示MDS患者（n=1809）分為CH-R（n=627），CH-U（n=373）和重疊的MDS（n=809）。F.CH-R和CH-UMDS中遺傳突變的分數。餅形圖顯示了CH-R（n=627）和CH-UMDS（n=373）中具有顯性突變的基因部分。G.CH-R（綠色）和CH-UMDS（黃色）中二次突變的頻率。