外泌體已成為腫瘤細胞與微環境之間相互聯系的重要媒介。然而，在胰腺癌（PC）缺氧狀態下，外泌體調節腫瘤發展的機制仍然存在很大程度的未知性。在上周發表在《Cancer research》(IF=9.122)上的文章《Hypoxic tumor-derived exosomal miR-301a mediates M2 macrophage polarization via PTEN/PI3Kγ to promote pancreatic cancer metastasis》中，來自上海交通大學醫學院附屬第一人民醫院的裘正軍教授等人對低氧條件下外泌體如何調節胰腺癌細胞和腫瘤微環境對話進行了深入研究。在這項研究中，研究人員發現低氧情況下來自胰腺癌細胞的外泌體能夠通過HIF-1a和HIF-2a依賴性方式激活巨噬細胞形成Ｍ2亞型，促進胰腺癌細胞的遷移，侵襲和上皮間充質轉化過程。由于外泌體能夠轉運miRNA改變細胞功能，研究人員發現在低氧情況下miR-301a-3p在胰腺癌細胞中高表達，并在胰腺癌來源的外泌體中高度富集，并且循環系統中外泌體miR-301a-3p的水平與胰腺癌的侵襲深度，淋巴結轉移灶形成，晚期TNM階段和不良預后都存在正相關關系。機制研究表明缺氧狀態下外泌體的miR-301a-3p能夠通過激活PTEN/PI3Kγ信號途徑誘導巨噬細胞向M2亞型發生極化。將過表達miR-301a-3p的巨噬細胞或用低氧外泌體處理的巨噬細胞與胰腺癌細胞進行共培養，能夠增強癌細胞的轉移能力?？偟膩碚f，這些結果表明在低氧環境中胰腺癌細胞可以產生富含miR-301a-3p的外泌體，誘導巨噬細胞發生極化促進胰腺癌細胞的惡性行為。靶向外泌體中的miR-301a-3p或可提供胰腺癌診斷和治療的新策略。

技術路線

研究結果

1. 缺氧促進PC細胞外泌體分泌以誘導巨噬細胞M2極化

2. 缺氧外泌體誘導的M2巨噬細胞促進PC細胞遷移侵襲和EMT

3. MiR-301a在缺氧PC細胞外泌體中顯著高表達且通過外泌體轉運到人巨噬細胞

4. 外泌體miR-301a-3p誘導M2巨噬細胞極化以促進PC細胞遷移侵襲和EMT

5. 外泌體miR-301a-3p通過下調PTEN表達和激活PI3Kγ信號通路極化M2巨噬細胞

6. 外泌體miR-301a-3p通過誘導M2極化促進PC細胞體內肺轉移